Ipotesi amiloide o ipotesi vascolare nella malattia di Alzheimer

Un attuale dilemma diagnostico

ABSTRACT

Nonostante L’Alzheimer sia la forma più comune di demenza, nonché venga riconosciuta come una delle patologie a più grave impatto sociale, la sua causa e la progressione non sono ancora chiaramente definiti. Un’ ipotesi comunemente condivisa individua nella formazione di placche di amiloide e nell’agglomerazione di ammassi neurofibrillari la probabile origine della malattia. In contrasto, è stata recentemente vagliata l’ipotesi secondo cui la malattia di Alzheimer sia da considerare una patologia vascolare.

« Ogni qualvolta una teoria ti sembra essere l’unica possibile,
prendilo come un segno che non hai capito né la teoria
né il problema che si intendeva risolvere. »
(Karl Popper, Conoscenza oggettiva: un punto di vista evoluzionistico.)

La malattia di Alzheimer (AD) è una malattia degenerativa progressiva caratterizzata dalla perdita di funzione e morte delle cellule neuronali in diverse aree del cervello. E’ la forma più comune di demenza, progressivamente invalidante e con esordio prevalentemente in età presenile (>65 anni) anche se può svilupparsi in epoca precedente. Nel 2006 il numero dei malati di Alzheimer nel mondo è stato stimato in 26,6 milioni ed in proiezione si ipotizza che ne sarà affetta 1 persona su 85 nel 2050 (Brookmeyer et al. 2007). La caratteristica macroscopica più evidente del cervello di un soggetto affetto da malattia di Alzheimer è la marcata atrofia che determina un’aumentata ampiezza dei solchi cerebrali e l’incremento del volume ventricolare.

Questa atrofia appare diffusa interessando, oltre al lobo temporale, le aree associative corticali, l’ippocampo ed il giro para-ippocampale, con un relativo risparmio delle aree posteriori degli emisferi, del cervelletto e del tronco cerebrale. L’atrofia è legata principalmente alla degenerazione neuronale, che comporta la riduzione del numero di spine dendritiche e di giunzioni sinaptiche, fino ad una vera e propria scomparsa della cellula nervosa, fenomeno questo che si determinerebbe con un meccanismo apoptotico.

Una delle maggiori sfide in campo scientifico è da sempre stata quella di chiarire cosa causi la malattia di Alzheimer. Conoscerne il substrato eziopatogenetico condurrebbe ad indubbi benefici nella pratica clinica e nello sviluppo di un efficace trattamento.

Tra le ipotesi più accreditate per decenni vi è l’ “ipotesi amiloide”, proposta per la prima volta a metà degli anni ottanta da Masters e colleghi (Master set al. 1985) i quali evidenziarono che le placche senili presenti nel tessuto cerebrale di soggetti con AD fossero costituite principalmente da un peptide denominato β-amiloide (A β), un derivato della proteina APP (Amyloid Precursor Protein). Secondo tale ipotesi l’evento patogenetico chiave responsabile della degenerazione dei neuroni e delle modificazioni morfologiche, funzionali e cognitive tipiche dell’ Alzheimer è, di fatto, l’eccessiva formazione o accumulo di peptidi amiloidogenetici (Hardy, Selkoe, 2002).

Sono sostanzialmente due i meccanismi attraverso i quali la β-amiloide produce danni neuronali e funzionali:

– Un meccanismo diretto, nel quale Aβ interagisce con componenti della membrana cellulare e danneggia direttamente i neuroni e/o aumenta la suscettibilità dei neuroni ad una varietà di fattori di danno, come l’eccitotossicità, l’ipoglicemia o il danno perossidativo (Koh et al. 1990).

– Un meccanismo indiretto, nel quale Aβ danneggia i neuroni indirettamente tramite l’attivazione della microglia e degli astrociti a produrre mediatori tossici ed infiammatori, come ad esempio l’ossido nitrico, le citochine e gli intermedi reattivi dell’ossigeno che causano la morte dei neuroni per apoptosi o per necrosi (Meda et al. 1995; Della Bianca et al. 1999)

Negli ultimi anni si sono accumulate prove con modelli animali (si vedano ad esempio: Hsiao et al. 1996; Koistinaho et al 2001; Irizarry et al. 1997) che mettono in dubbio la validità dell’ipotesi della Aβ nella sua enunciazione primitiva, cioè che i deficit cognitivi dell’Alzheimer siano dovuti all’effetto citotossico che si verifica a livello delle placche da parte della Aβ in forma fibrillare. La critica principale all’ipotesi amiloide è che i deficit funzionali, cioè perdita della memoria, deficit cognitivi oppure deficit di apprendimento, non correlano né temporalmente né quantitativamente con la formazione delle placche e quindi con l’accumulo di Aβ in forma fibrillare (Querfurth, La Ferla, 2010). Inoltre il deposito di Aβ nel cervello non è stato dimostrato essere neurotossico in vivo (de la Torre, 2004); sembra altresì non essere direttamente correlato con la gravità della demenza (Terry et al. 1991) ed in molti pazienti non affetti da demenza sono state riscontrate le medesime placche senili dell’AD (Arrigada et al. 1992). Ulteriore limite dell’ipotesi amiloide è infine rappresentato dalla mancanza di effettivi trattamenti farmacologici disponibili che supportino tale substrato teorico (de la Torre 2002).

Alla luce di queste criticità riscontrate, sono state negli anni formulate versioni alternative dell’ipotesi amiloide secondo le quali il ruolo chiave della Aβ nella patogenesi della malattia sarebbe mantenuto, ma la forma patogena non sarebbe solo quella fibrillare, ma anche altre quali piccoli oligomeri solubili e protofibrille, cioè forme precedenti la loro aggregazione in forma fibrillare (Koh et al. 1990).

Un nuovo recente studio (Jonsson et al. 2012) rilancia invece l’ipotesi amiloide grazie alla scoperta di una mutazione in un gene chiave della proteina amiloide, in grado di proteggere dallo sviluppo della malattia:  le persone anziane portatrici di una certa variante del gene APP, che codifica per la proteina precursore della beta-amiloide, hanno una probabilità decisamente inferiore di ammalarsi di Alzheimer o di andare incontro al declino cognitivo legato all’età.

E’ evidente che, nonostante l’ipotesi amiloide sia stato uno dei modelli di riferimento più influenti delle ricerche sulla patogenesi della malattia di Alzheimer, il ruolo della Aβ nello sviluppo della sintomatologia clinica rimanga ancora sotto la lente di ingrandimento (per un’analisi critica: Armstrong R. 2014; Morris et al. 2014).

Continua a destare un sempre più crescente interesse un secondo filone di ricerca che fa riferimento ad un possibile substrato vascolare in merito alla patogenesi della malattia di Alzheimer.

Studi epidemiologici, trial clinici e studi basati su modelli animali condividono ormai l’idea generale che malattie cerebrovascolari conducono, in differenti modalità, al declino cognitivo (Gorelik et al. 2011). Diversi fattori di rischio per patologie vascolari, quali ipertensione, diabete mellito, aterosclerosi, ipercolesterolemia, obesità, sindromi metaboliche (si veda Kalaria et al. 2012, per una visione d’insieme), sono stati altresì associati specificamente anche alla demenza di Alzheimer. Senza dimenticare che già i referti autoptici del primo vero documentato paziente con diagnosi di AD  evidenziarono la presenza di una patologia micro vascolare (Alzheimer, 1907). E’ inoltre stato proposto che una riduzione del fluido cerebrospinale (CSF, cerebrospinal fluid) possa essere considerata un potenziale biomarker per la malattia di Alzheimer (Mazza et al. 2011).

“L’ipotesi vascolare” si basa sull’idea che la presenza di una patologia vascolare che coinvolge rigidità arteriosa, arteriosclerosi, degenerazione dell’endotelio e disfunzioni della barriera emato-encefalica, conduca conseguentemente ad una ipoperfusione cerebrale cronica (Kalaria et al. 2012).Proprio tale condizione sarebbe connessa alla marcata atrofia cerebrale ed all’accumulo della proteina beta-amiloide (Velliquette et al. 2005), tipici della malattia di Alzheimer, ed è stata rilevata anche in pazienti in uno stadio pre-clinico (Mild Cognitive Impairment – Deterioramento Cognitivo Lieve) così come in soggetti sani a rischio di sviluppare AD a causa di fattori familiari e/o genetici (Austin et al. 2011).

Recenti studi interessati ad investigare il CSF in soggetti con Alzheimer hanno di fatto evidenziato che condizioni quali l’ipoperfusione siano associate all’AD molto più frequentemente di quanto si pensasse in passato (Chen et al. 2011).

Investigare il grado di perfusione in soggetti con Alzheimer è tuttavia un compito non semplice, dal momento che la riduzione del CSF è solo una delle molteplici componenti associate all’ AD. La contemporanea presenza di ipoperfusione, placche arteriose, grovigli neuro-fibrillari, depositi di amiloide, atrofia e stenosi complica non poco la distinzione tra cause ed effetti (Austin et. al 2011).

Esiste un ampio range di tecniche di neuroimaging finalizzate allo studio della malattia di Alzheimer. Recentemente sta acquisendo sempre più consenso una tecnica di risonanza magnetica non invasiva denominata arterial spin labeling (ASL), che consiste nel marcare magneticamente l’afflusso prossimale di sangue affluente ad una determinata area di tessuto: in questo caso, il segnale rilevato nel tessuto è proporzionale al flusso sanguigno, fornendo in tal modo una misura di perfusione. Uno dei vantaggi di questa tecnica è che è in grado di fornire una misura quantitativa di fluido cerebrospinale piuttosto che una misura relativa, come nel caso del segnale BOLD (Blood Oxygen Level Dependent) nella risonanza magnetica funzionale (Liu, Brown, 2007).

La valutazione in vivo del CSF mediante la arterial spin labeling può ritenersi pertanto un promettente strumento utile per la diagnosi precoce e per la descrizione della progressione della malattia di Alzheimer (Wierenga et al. 2014). Diversi studi nei quali è stata impiegata la ASL hanno inoltre evidenziato che l’Alzheimer sia associato ad ipoperfusione sia globale che specifica per alcune regioni ed hanno altresì rilevato una considerevole sovrapposizione tra le regioni cerebrali associate alla malattia e quelle associate allo stato di rischio. (Alsop et al. 2010)

In conclusione, l’idea che la genesi della malattia di Alzheimer sia connessa ad una patologia vascolare, piuttosto che riconducibile alla sola ipotesi amiloide appare sempre più condivisa dalla comunità scientifica, suffragata da molteplici studi epidemiologici e su animali. Terapie farmacologiche impiegate in soggetti affetti da patologie vascolari sembrerebbero inoltre avere benefici anche in soggetti con AD (Kalaria et al. 2012).

Tuttavia esistono ancora diversi  aspetti che necessitano di essere ulteriormente validati riguardanti la natura effettiva di causa-effetto tra le due patologie concomitanti.

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